人类元基因组计划-等待破解的微生物之谜

　　人体内生活着比人体自身细胞数目还多10倍的微生物，其中能够在实验室纯培养的仅占30％左右。而正是在这个庞大的微生物群体中蕴藏着关乎我们健康、疾病以及药物的众多秘密。为此，包括我国在内的多个国家正在酝酿着继人类基因组计划后的“人类元基因组计划”。

　　●及时抓住微生物学发展机遇

　　赵国屏为公众所熟知是他从事人类基因组研究之后所获得的累累成果。从乳光牙疾病相关基因的克隆，到钩端螺旋体基因组的测序和功能注释，从SARS分子流行病学和SARS冠状病毒的分子进化到家蚕微卫星整合分子遗传图谱的绘制，在国际上都是值得一提的基因组研究成果，刊载其论文的《自然》、《科学》等权威杂志对此也曾不吝于赞誉之词。其实，他起先是一位专攻分子生理生化的微生物学家，与人类基因组和人类遗传的研究扯不上多少关系。

　　“1998年转向做人类基因组研究时我已经50岁了。古人云，‘人过三十不学艺。’孔子曰，‘四十而不惑，五十而知天命。’当时，我真不明白该不该转这个行，我的‘天命’究竟是干什么？但是我知道，这是国家的需要，是时代的需要。所以，自己只能勇敢地去面对这样一个几乎完全陌生的领域，只能边干边学。”他告诉记者，在过去的一百多年间，从对病原微生物的认识、鉴定，到开发疫苗预防传染病，以及抗生素的应用，微生物学经历了从未有过的辉煌。然而，以纯培养为代表的传统微生物学研究手段此时也遭遇到了瓶颈，“已经知道的都知道了，不知道的则太难知道”，微生物学面临向何处去的抉择，微生物学家出身的赵国屏也一直在思考着这个问题。

　　“人体内生活着比人体自身的细胞数目还要多10倍的微生物，对人的消化、免疫、抗病和药物代谢等过程都有重要的影响；各种药物特别是中草药的代谢与体内菌群关系也十分密切；体内共生菌群的结构不同可能是影响其药理作用和毒性的重要因素。但目前能够在实验室纯培养的微生物还仅占世界上微生物总数的1％～10％，对肠道细菌而言，也仅占30％左右。绝大多数尚未能培养的微生物的代谢功能还未被认识；而就在这里面，蕴藏着微生物领域中醉多的未知。”已在基因组领域奋斗了八年多的赵国屏院士，此时重新审视微生物学发展方向的时候，意识到基因组研究技术将成为帮助微生物学家破解众多未知领域的有力武器；其效率要比其他方法高得多。

　　八年轮回之后，赵国屏带着新近的基因组技术一起回到了老本行；但这次他是站在更高的起点上，这个起点就是“元基因组”，其目的是解析微生物群落中所有基因组信息的总和。由于微生物基因组DNA序列具有种属特征，用基因组DNA序列的种类及其被检出的频度就可以代表群落微生物种群的种类和数量。因此，采用高通量、大规模和系统化的基于DNA序列的方法就能够分析、监测和认识微生物群落及其生命过程，从而破解这本微生物群落的大部“天书”。

　　●憧憬人类元基因组计划

　　“人类元基因组”是指人体内共生的菌群基因组的总和，包括肠道、口腔、呼吸道、生殖道等处菌群。赵国屏院士指出，目前由于对微生物群落结构决定其功能的规律缺乏认识，没有分析和控制复杂微生物群落的先进、可靠的技术方法，因此在实践中就体现出四个“不清除”，即群落的菌种组成结构不清除，关键的功能菌类型不清除，群落的功能基因组成不清除，群落结构与生态功能在不同环境下的动力学变化规律不清除。这些问题直接导致目前基本上是凭经验在进行“黑箱操作”，甚至完全忽视微生物群落作用的状况。譬如，目前的药物代谢研究基本不考虑实验动物肠道菌群对药理和毒理的影响；目前使用的各种微生物群落多为自发建立，控制水平低，运行效果不稳定，缺乏干预、调控手段，不能实现对群落结构和功能的优化。